基于分子对接和qsar方法预测b-rafii型抑制剂活性

b-raf激酶在促分裂素原活化蛋白激酶(mapk)信号转导通路中起着重要作用,已被确定为癌症治疗非常有吸引力的靶标.新型高效b-raf抑制剂的开发成为癌症治疗的一个热门研究领域.本文以结构多样的b-rafii型抑制剂为研究对象,联合应用分子对接和定量构效关系(qsar)模型研究其定量构效关系去探讨抑制活性的起源.两个主题作为研究重点:生物活性构象和描述符.首先对分子对接方法(glide、gold、ligandfit、cdocker和libdock)进行准确性评价,后将研究的对象分子对接到b-raf活性位点并获得生物活性构象.基于准确的对接结果,计算得到16个打分评价函数和21个能量描述符,以此构建定量构效关系模型.qsar结果表明模型具有高度精确的拟合和强的预测能力(模型m1:r2=0.852,r(cv)2=0.790,rpre2=0.864;模型m2:r2=0.738,r(cv)2=0.812,rpre2=0.8605).同时探讨了对抑制活性有重要影响的描述符,结果表明打分评价函数(g_score,-ecd,dock_score,pmf)与能量描述符(s(hb_ext),de(int),emodel)对抑制活性影响非常大.通过虚拟筛选和qsar模型理论预测,一些新的具有潜在抑制活性的化合物作为b-rafii型抑制剂被获得.上述信息对于进一步设计新颖高效的b-rafii型抑制剂提供了有用的指导.