(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-氟脯氨酸的合成

为了克服中间体难于分离纯化的缺点，解决季铵盐的去除问题，对多肽及拟肽类药物关键中间体(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-氟脯氨酸的合成工艺进行了研究。以（2S,4R）-4-羟基脯氨酸为原料，经酯化、氨基保护、羟基活化-氟代-水解反应得到目标化合物。将羟基活化、SN2氟代和酯水解反应采用串联方式，在水解反应后调节pH值的过程中产物从水溶液中析出，经直接过滤得到目的物。对反应条件和参数进行了优化，优化条件如下：酯化反应中[WTBX]，n(氯化亚砜)∶n(底物)=1.2∶1.0；氨基保护反应中，n(二碳酸二叔丁酯)∶n(化合物1)=1.2∶1.0；三氟甲磺酰化反应中，n(三氟甲磺酸酐)∶n(化合物2)=1.1∶1.0，n(吡啶)∶n(化合物2)=1.2∶1.0。结果表明，优化后产物总收率为57.9％，纯度为98.3％，目标化合物结构通过1H-NMR和13C-NMR得以确证。该方法反应条件温和，操作简单，适合工业化生产